Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG. Dr. Boehringer-Gasse 5-11. A-1121 Vienna. Austria.
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2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Kineret 100 mg/0,67 mL soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna siringa preriempita graduata contiene 100 mg di anakinra* in 0,67 mL (150 mg/mL). *Antagonista umano del recettore dell™interleuchina -1 (r-metHuIL -1ra) prodotto in cellule di mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l™elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile). Soluzione iniettabile limpida, da incolore a lattescente che può contenere particolati amorfi di prodotto, da translucidi a lattescenti. 4. I NFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Artrite reumatoide (AR) Kineret è indicato negli adulti per il trattamento dei segni e dei sintomi dell™AR in associazione con metotrexato con risposta inadeguata al solo metotrexato. COVID -19 Kineret è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID -19) nei pazienti adulti affetti da polmonite che necessitano di ossigeno supplementare (ossigeno a basso o alto flusso) e che sono a rischio di progressione verso l™ insufficienza respiratoria severa determinata da una concentrazione plasmatica del recettore solubile dell’attivatore del plasminogeno dell™ urochinasi 6 ng/m L (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1) . Sindromi febbrili periodiche Kineret è indicato per il trattamento delle seguenti sindromi febbrili periodiche autoinfiammatorie 8 10 kg: Kineret è indicato per il trattamento delle CAPS, tra cui: – Malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID) / Sindrome cronica, infantile, neurologica, cutanea, articolare (CINCA) – Sindrome di Muckle -Wells (MWS) – Sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS) Kineret è indicato per il tratta mento della febbre mediterranea familiare (FMF). Se appropriato, Kineret deve essere somministrato in associazione con colchicina. Malattia di Still Kineret è indicato negli adulti, negli adolescenti, nei bambini e nei lattanti di età pari o superiore a 8 mesi con un peso corporeo di 10 kg o superiore per il trattamento della malattia di Still, comprendente l™artrite idiopatica giovanile sistemica ( , SJIA) e la
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3 malattia di Still dell™adulto ( , AOSD), con caratteristiche sistemiche attive e attività di malattia da moderata a elevata, o nei pazienti con attività di malattia persistente dopo trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o glucocorticoidi. Kineret può e ssere somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antinfiammatori e farmaci antireumatici modificanti la malattia ( , DMARD). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Kineret deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti, rispettivamente esperti nella diagnosi e nel trattamento dell™AR, COVID , CAPS, FMF e malattia di Still. Test suPAR Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con Kineret sulla base di un livello 6 ng/m L deve avvenire mediante test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1). Posologia AR: adulti La dose raccomandata di Kineret è di 100 mg somministrata una volta al giorno per iniezione sottocutanea. La somministrazione deve essere effettuata ogni giorno circa alla stessa ora. COVID -19: adulti La dose raccomandata di Kineret è di 100 mg somministrata per iniezione sottocutanea una volta al giorno per 10 giorni. 8 10 kg. La dose iniziale raccomandata in tutti i sottotipi di CAPS è di 1 -2 mg/kg/giorno per iniezione sottocutanea. La risposta terapeutica si manifesta principalmente nella riduzione dei sintomi clinici come febbre, eruzione cutanea, dolore articolare e cefalea, ma anche nei marcatori sierici di infiammazione (livelli di proteina C reattiva ( CRP )/ amiloide sierica A (SAA) ) o nella comparsa di riacutizzazioni. Generalmente i pazienti sono ben controllati mantenendo la dose iniziale raccomandata (1-2 mg/kg/giorno ). Possono rendersi necessari aumenti di dose entro 1 -2 mesi in base alla risposta terapeutica. La dose di mantenimento usuale nella CAPS severa è di 3 -4 mg/kg/giorno, che può essere aggiustata a un massimo di 8 mg/kg/giorno. Oltre alla valutazione dei sintomi clinici e dei marcatori di infiammazione nella CAPS severa , dopo un periodo iniziale di 3 mesi di trattamento si raccomandano la valutazione dell™infiammazione del SNC, comprendente l™orecchio interno (RMN o TC, punt ura lombare e test audiologico) e gli occhi (valutazioni oftalmologiche), da ripetersi quindi ogni 6 mesi fino all™individuazione delle dosi di trattamento efficaci. Quando i pazienti sono clinicamente ben controllati, il monitoraggio del SNC e oftalmologi co possono essere eseguiti su base annuale. FMF La dose raccomandata per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg è di 100 mg/giorno tramite iniezione sottocutanea. I pazienti che pesano meno di 50 kg devono ricevere una dose calcolata in base al peso corporeo, con una dose raccomandata di 1 -2 mg/kg/giorno.
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4 Malattia di Still La dose raccomandata per i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg è di 100 mg/giorno tramite iniezione sottocutanea. I pazienti che pesano meno di 50 kg devo no ricevere una dose calcolata in base al peso corporeo, iniziando con una dose di 1 -2 mg/kg/giorno. La risposta al trattamento deve essere valutata dopo 1 mese: in caso di manifestazioni sistemiche persistenti, la dose può essere modificata nei bambini, oppure la prosecuzione del trattamento con Kineret deve essere rivalutata dal medico. AR e COVID -19 : Non sono richiesti aggiustamenti della dose. La posologia e il modo di somministrazione sono gli stessi degli adulti da 18 a 64 anni di età. CAPS: i dati relativi ai pazienti anziani sono limitati. Non si prevede la necessità di aggiustamenti della dose. Malattia di Still: i dati relativi ai pazienti anziani sono limitati. Non si prevede la necessità di aggiustamenti della dose. Non ci sono dati disponibili nei bambini di età inferiore a 8 mesi. AR: l’efficacia di Kineret nei bambini con AR ( AIG ) di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata stabilita. COVID -19: l ‘efficacia di Kineret nei bambini con COVID -19 di età compresa tra 0 e 18 anni non è stata stabilita . CAPS: la posologia e la somministrazione nei bambini e ne 8 mesi con un peso 10 kg sono uguali a quelle nei pazient i adulti affetti da CAPS, calcolate in base al peso corporeo. FMF: i bambini che pesano meno di 50 kg ricevono una dose calcolata in base al peso corporeo con una dose raccomandata di 1 -2 mg/kg/giorno, mentre i pazienti con peso pari o superiore a 50 kg ricevono 100 mg/giorno. Nei bambini con risposta inadeguata, la dose può essere aumentata fino a 4 mg/kg/giorno. I dati di efficacia di Kineret nei bambini di età inferiore a 2 anni con FMF sono limitati . Malattia di Still: i bambini che pesano meno di 50 kg ricevono una dose calcolata in base al peso corporeo, iniziando con una dose di 1 -2 mg/kg/giorno, mentre i pazienti con peso pari o superiore a 50 kg ricevono 100 mg/giorno. Nei bambini con risposta inadeguata, la dose può essere aumentata fino a 4 mg/kg/giorno. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con una compromissione epatica moderata (Classe di Child -Pugh B). Kineret deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica severa . Non sono richiesti aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione renale lieve (CL cr da 60 a 89 mL/mi n). Kineret deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale moderata (CL cr da 30 a 59 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale severa (CL cr < 30 mL/min) o malattia renale in stadio terminale, inclusa dialisi , deve essere presa in considerazione la somministrazione della dose prescritta di Kineret a giorni alterni.
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5 Modo di somministrazione Kineret è somministrato per iniezione sottocutanea. Kineret è fornito pronto all™uso in siringhe preriempite graduate. La siringa prer iempita graduata consente dosi comprese tra 20 e 100 mg. Dato che la dose minima è di 20 mg, la siringa non è adatta ai pazienti pediatrici con un peso corporeo inferiore a 10 kg. La siringa preriempita non deve essere agitata. Le istruzioni per l™uso e la manipolazione sono riportate nel paragrafo 6.6. Si raccomanda di alternare la sede in cui viene effettuata l™iniezione, per evitare fastidio al sito di iniezione. Il raffreddamento del sito di iniezione, aspettare che il liquido di iniezione raggiunga la temperatura ambiente , l™uso di impacchi freddi (prima e dopo l™iniezione) e l™uso topico di glucocorticoidi e antistaminici dopo l'iniezione possono alleviare i segni e i sintomi di reazione al sito di iniezione. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a proteine derivate da . Il trattamento con Kineret non deve essere avviato nei pazienti con neutropenia (CAN <1,5 x 10 9/L) (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d™impiego Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni allergiche Non comunemente, sono state riportate reazioni allergiche, tra cui reazioni anafilattiche e angioedema. La maggioranza di queste reazioni erano eruzioni cutanee maculopapulose o orticarioidi. Se si verifica una reazione allergica severa , la somministrazione di Kineret deve essere sospesa e deve essere iniziato un trattamento idoneo. Eventi epatici In studi clinici sono stati osservati incrementi transitori degli enzimi epatici. Questi incrementi non sono stati associati a segni o sintomi di danno epatocellulare, tranne che in un paziente affetto da SJIA che ha manifestato un™epatite grave associata a un™infezione da citomegalovirus. Durante l™ uso post -marketing s ono stati segnalati eventi epatici senza effetti sulla funzione epatica. La maggior parte dei pazienti è stata trattata per la malattia di Still o presentava fattori predisponenti, ad esempio pregressi aumenti delle transaminasi. Inoltre, in pazienti affetti da malattia di Still sono stati segnalati casi di epatite non infettiva, comprendenti eventi occasionali di insufficienza epatica acuta, durante il trattamento con Kineret. Gli eventi epatici nei pazienti con malattia di Still si manifestano prevalentemente nel primo mese di trattamento con Kineret. Una determinazione di routine degli enzimi epatici nel primo mese deve essere presa in considerazione, in particolare se il paziente presenza fattori predisponenti o manifesta sintomi indicativi di disfunzione epatica. 1,5 x livello superiore di normal ità non sono state valutate. Infezioni gravi Kineret è stato associato a un™aumentata incidenza di infezioni gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%) nei pazienti con AR. Per un piccolo numero di pazienti con asma, l'incidenza di infezioni gravi è stata
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6 più elevata nei soggetti trattati con Kineret (4,5%) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (0%), queste infezioni riguardavano prevalentemente il tratto respiratorio. La sicurezza e l™efficacia del trattamento con Kineret nei pazienti affetti da infezioni croniche e gravi non sono state valutate. Il trattamento con Kineret non deve essere iniziato nei pazienti con infezioni attive. Il trattamento con Kineret deve essere interrotto nei pazienti con AR se si sviluppa infezione grave. Nei pazienti affetti da CAPS o FMF trattati con Kineret, esiste il rischio di riacutizzazioni della malattia in seguito alla sospensione del trattamento con Kineret. Con un attento monitoraggio, il trattamento con Kineret può proseguire anche durante un'infezione grave . Il trattamento con Kineret per COVID -19 può proseguire nonostante le infezion i (se condarie) . La sindrome da attivazione macrofagica ( , MAS) è una nota malattia potenzialmente fatale che può manifestarsi nei pazienti affetti da malattia di Still. In caso di MAS accertata o sospetta, la valutazione e il trattamento appropriato devono iniziare il più presto possibile. I medici devono prestare attenzione ai sintomi di infezione o di peggioramento della malattia di Still, in quanto costituiscono agenti scatenanti noti della MAS. Sono disponibili solo dati limitati sull™opportunità di proseguire il trattamento con Kineret durante un™infezione grave nei pazienti affetti da malattia di Still. Se il trattamento con Kineret pros egue durante un™infezione grave per ridurre il rischio di esacerbazione della malattia, è necessario un attento monitoraggio. I pazienti con malattia di Still presentano un rischio aumentato di sviluppo di MAS. Durante l™uso post- marketing sono stati segn alati casi di MAS in pazienti trattati con Kineret affetti da malattia di Still. Nessun evento di MAS è stato riportato negli studi clinici sulla malattia di Still sponsorizzati dall™azienda . In uno studio di sicurezza non interventistico a lungo termine, condotto su 306 pazienti pediatrici con malattia di Still, non vi è stata alcuna indicazione di un aumento della frequenza di MAS durante o subito dopo il trattamento con Kineret . L™incidenza di MAS è stata di 2,4 eventi per 100 anni- paziente, il che è in linea con le stime per i pazienti pediatrici affetti da malattia di Still. Una correlazione causale tra Kineret e MAS non è stata stabilita. I medici devono esercitare cautela nel somministrare Kineret a pazienti con una storia clinica di infezioni ricorrenti o con patologie che possano predisporli a contrarre infezioni. La sicurezza di Kineret nei soggetti con tubercolosi latente non è nota. Sono state riportate segnalazioni di tubercolosi in pazienti sottoposti a numerosi regimi di trattamento anti -infi ammatori biologici. I pazienti devono essere sottoposti a controllo della tubercolosi latente prima di iniziare la somministrazione di Kineret. Devono inoltre essere prese in considerazione le linee guida mediche disponibili. Altre terapie antireumatiche sono state associate a riattivazione di epatite B. Pertanto, prima di avviare la terapia con Kineret deve essere eseguito anche lo screening per epatite virale in conformità alle linee guida pubblicate. Compromissione renale Kineret è eliminato tramite filtrazione glomerulare e successivo metabolismo tubulare. Di conseguenza, la clearance plasmatica di Kineret diminuisce con la riduzione della funzione renale. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione renale lie ve (CL cr da 60 a 89 mL/min). Kineret deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale moderata (CL cr da 30 a 59 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale severa (CL cr < 30 mL/min) o malattia renale in stadio terminale, inclusa dial isi , deve essere presa in considerazione la somministrazione della dose prescritta di Kineret a giorni alterni.
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8 65 anni) Negli studi clinici sono stati valutati un totale di 752 65 anni, comprendenti 163 75 anni e 173 pazienti con COVID -19 di età 65 anni . Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza o all™efficacia tra questi pazienti e pazienti più giovani. L'esperienza nel trattamento dei pazienti anziani con CAPS, FMF e malattia di Still è ancora limitata. Poiché l™inc idenza di infezioni è maggiore nella popolazione anziana in generale, deve essere usata cautela nel trattamento dei pazienti anziani. Trattamento concomitante di Kineret e antagonisti del TNF - La somministrazione contemporanea di Kineret ed etanercept è stata associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept da solo nei pazienti con AR. Questa associazione terapeutica non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico. La somministrazione contemporanea di Kiner et ed etanercept o altri antagonisti del TNF - raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Pazienti affetti da COVID -19 L™effetto del trattamento con Kineret non è stato stabilito nei pazienti affetti da COVID -19 con suPAR < 6 ng/m L. Il trattamento con Kineret non deve essere intrapreso in pazienti che necessitano di ventilazione meccanica invasiva o non invasiva o di ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) , poiché l'efficacia non è stata stabilita per quest e popolazioni di pazienti . Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 mg di dose, cioè essenzialmente fisenza sodiofl. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d™interazione Le interazioni tra Kineret ed altri medicinali non sono state indagate in studi formali. Negli studi clinici non sono state osservate interazioni fra Kineret ed altri medicinali (compresi i medicinali anti -infiammatori non steroidei, i glucocorticoidi e i DMARD). Trattamento concomitante con Kineret e antagonisti del TNF - In uno studio clinico su pazienti con AR che già ricevevano metotrexato, i pazienti trattati con Kineret ed etanercept hanno manifestato un tasso più elevato di infezioni gravi (7%) e neutropenia rispetto ai pazienti trattati solo con etanercept e rispetto a quanto osservato in precedenti studi clinici dove Kineret era usato da solo. Il trattamento concomitante con Kineret ed etanercept non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico. Il trattamento concomitante di Kineret ed etanercept o qualsiasi altro antagonista del TNF - raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Substrati del citocromo P450 La formazione di enzimi CYP450 viene soppressa da livelli aumentati di citochine (ad es. IL -1) durante l™infiammazione cronica. Pertanto, è possibile prevedere che per un antagonista del recettore dell™IL -1, come l™anakinra, la formazione di enzimi CYP450 sia normalizzata durante il trattamento. Questo e vento potrebbe essere clinicamente significativo per i substrati del CYP450 con indice terapeutico ristretto (ad es. warfarin e fenitoina). Dopo l™inizio o la fine del trattamento con Kineret nei pazienti che assumono questi tipi di medicinali, può essere opportuno monitorare l™effetto terapeutico o la conc entrazione di questi medicinali e potrebbe essere necessario aggiustare la dose di ciascun medicinale. Per informazioni sulle vaccinazioni vedere paragrafo 4.4.
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9 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all™uso di anakinra in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l™uso di anakinra durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se anakinra/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere es cluso. L™allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Kineret. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull™uso di macchinari Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da AR, le reazioni avverse osservate con Kineret con maggiore frequenza sono state reazioni al sito di iniezione, da lievi a moderate nella maggior parte dei pazienti. Le reazioni al sito di iniezione sono state la ragione più comune di abbandono dello studio da parte dei pazienti con AR trattati con Kineret. L™incidenza di reazioni avverse gravi negli studi sulla AR alla dose di Kineret raccomandata (100 mg/die) è risultata paragonabi le a quella del placebo (7,1%, rispetto al 6,5% nel gruppo trattato con placebo). L™incidenza di infezioni gravi era superiore nei pazienti trattati con Kineret rispetto ai pazienti trattati con il placebo ( 1,8% contro 0,7%). La diminuzione dei neutrofili si riscontrava più di frequente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo. I dati sulle reazioni avverse nei pazienti con COVID -19 si basano su uno studio randomizzato controllato con placebo condotto su 405 pazienti trattati con Kineret affetti da polmonite da COVID -19 (studio SAVE -MORE). L™incidenza di reazioni avverse gravi nel gruppo trattato con anakinra è risultata paragonabile a quella del gruppo placebo . Neutropenia, aumento dei valori de i test di funzionalità epatica, eruzione cutanea e reazioni al sito di iniezione sono stati riportati più frequentemente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo. Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti con COVID -19 trattati con Kin eret è simile a quello dei pazienti con AR trattati con Kineret . I dati sulle reazioni avverse nei pazienti con CAPS si basano su uno studio in aperto condotto su 43 pazienti con NOMID/CINCA trattati con Kineret per un massimo di 5 anni, con un'esposizione totale a Kineret di 159,8 anni -paziente. Durante lo studio di 5 anni, 14 pazienti (32,6%) hanno manifestato 24 eventi gravi. Undici eventi g ravi in 4 (9,3%) pazienti sono stati considerati correlati a Kineret. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con Kineret in seguito a reazioni avverse. I dati relativi agli eventi avversi nei pazienti con malattia di Still si basano su uno studio in parte in aperto e in parte in cieco, controllato verso placebo, condotto su 15 pazienti con SJIA trattati per un massimo di 1,5 anni e su uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 12 pazienti adulti e pediatrici con malattia di Still (6 Kineret e 6 placebo) trattati per 12 settimane e seguiti per ulteriori 4 settimane . Inoltre, costituiscono dati di supporto uno studio di sicurezza non interventistico a lungo termine condotto su 306 pazienti pediatrici con malattia di Still, le segnalazioni post -marketing degli eventi avversi e gli studi pubblicati. I dati relativi agli eventi avversi nei pazienti con FMF si basano su segnalazioni post -marketing degli eventi avversi e su studi pubblicati. Non vi è alcuna indicazione , né da questi studi né dalle segnalazioni post -marketing delle reazioni avverse, che il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti con CAPS, FMF o malattia di Still sia
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10 differente da quello dei pazienti con AR, tranne che per la maggiore frequenza di eventi epatici riportati durante la sorveglianza post -marketing nei pazienti con malattia di Still. La seguente tabella delle reazioni avverse si riferisce pertanto al trattamento con Kineret per AR, CAPS, FMF e malattia di Still. Durante il trattamento a lungo termine di AR, CAPS e malattia di Still, il profilo di sicurezza rimane inalterato nel tempo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla categoria di frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto 1/100, < 1/1.000, < 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la freq uenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Frequenza Effetto indesiderato Infezioni ed infestazioni 1/100, < 1/10) Infezioni gravi Patologie del sistema emolinfopoietico 1/100, < 1/10) Neutropenia Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune ( 1/1.000, < 1/100) Reazioni allergiche, tra cui reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria e prurito Patologie del sistema nervoso 1/10) Cefalea Patologie epatobiliari 1/1.000, < 1/100) Aumento degli enzimi epatici Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Epatite non -infettiva Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione 1/10) Reazione al sito di iniezione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune 1/1.000, < 1/100) Eruzione cutanea Esami diagnostici Molto comune 1/10) Aumento della colesterolemia Infezioni gravi L™incidenza di infezioni gravi negli studi sulla AR condotti alla dose raccomandata (100 mg/die) era 1,8% nei pazienti trattati con Kineret e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. In osservazioni di durata fino a tre anni, il tasso di infezioni gravi è rimasto stabile nel tempo. Le infezioni osservate erano prevalentemente di natura batterica, ad es. celluliti, polmoniti e infezioni ossee e articolari. La maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il medicinale in studio dopo la risoluzione dell™infezione. Nello studio clinico in pazienti con COVID -19, le infezioni secondarie gravi erano comuni, tuttavia sono state osservate con una frequenza inferiore nei pazienti trattati con Kineret rispetto ai pazienti trattati con placebo . In uno studio condotto su 43 pazienti con CAPS seguiti per un massimo di 5 anni, la frequenza delle infezioni gravi è stata pari a 0,1/anno e le più comuni sono state polmonite e gastroenterite. Kineret è stato temporaneamente sospeso in un paziente, tutti gli altri pazienti hanno proseguito il trattamento con Kineret durante le infezioni. In uno studio condotto su 15 pazienti con SJIA seguiti per un massimo di 1,5 anni, un paziente ha manifestato un™epatite grave associata a un™infezione da citom egalovirus. In uno studio condotto su 11 pazienti affetti da malattia di Still (SJIA e AOSD) randomizzati a ricevere Kineret (6 pazienti) o
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11 placebo (5 pazienti) e seguiti per 16 settimane , non è stato riportato alcun caso di infezione grave. In uno studio di sicurezza non interventistico a lungo termine su Kineret, condotto su 306 pazienti pediatrici con malattia di Still seguiti fino a oltre 9 anni (la durata media d i un ciclo di trattamento con Kineret è stat a di 17,0 mesi (deviazione standard 21,1) e la durata mediana di 8,9 mesi), 13 pazienti hanno riportato infezioni gravi. Non vi è alcun indizio dall e segnalazioni post- marketing degli eventi avvers i né d agli studi pubblicati , che il tipo e la severità delle infezioni nei pazienti con FMF sian o differenti da quelli dei pazienti con AR , CAPS o malattia di Still . Negli studi clinici e durante l™uso post -marketing sono stati osservati rari casi di infezioni opportunistiche causate da miceti, micobatteri, batteri e virus. Le infezioni osservate ha nno interessato tutti gli apparati e sono state segnalate in pazienti trattati con Kineret in monoterapia o in associazione con un medicinale immunosoppressivo. Neutropenia Negli studi sull™AR controllati con placebo, il trattamento con Kineret era associato a una lieve diminuzione dei valori medi della conta totale dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili (CAN). È stata riportata neutropenia (CAN < 1,5 x 10 9/L) nel 2,4% dei pazienti trattati con Kineret, rispetto allo 0,4% dei pazie nti trattati con placebo. Nessuno di questi pazienti aveva infezioni gravi associate alla neutropenia. Nello studio clinico in pazienti con COVID -19, eventi di neutropenia sono stati riportati nel 3,0% dei pazienti trattati con Kineret e nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Tutti gli eventi avversi di neutropenia erano di grado lieve o moderat o. In uno studio condotto su 43 pa zienti con CAPS seguiti per un massimo di 5 anni è stata riferita neutropenia in 2 pazienti. Entrambi gli episodi di neutropenia si sono risolti nel tempo senza interrompere il trattamento con Kineret. In 15 pazienti con SJIA, seguiti per un massimo di 1, 5 anni nell™ambito di uno studio , è stato segnalato un evento di neutropenia transitoria. In uno studio condotto su 11 pazienti affetti da malattia di Still (SJIA e AOSD) randomizzati a ricevere Kineret (6 pazienti) o placebo (5 pazienti) e seguiti per 16 settimane non è stato riportato alcun caso di neutropenia. In uno studio di sicurezza non interventistico a lungo termine, condotto su 306 pazienti pediatrici con malattia di Still seguiti fino a oltre 9 anni (la durata media d i un ciclo di trattamento con Kineret è stat a di 17,0 mesi (deviazione standard 21,1) e la durata mediana di 8,9 mesi) , sono stati riportati 5 event i di neutropenia, incluso 1 evento di neutropenia febbrile. Trombocitopenia Negli studi clinici condotti su pazienti con AR, è stata riferita trombocitopenia nell™1,9% dei pazienti trattati rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Le trombocitopenie sono state lievi, con conte piastriniche > 75 x10 9/L. Trombocitopenie lievi sono state osservate anche nei pazienti con CAPS. Durante l™uso post -marketing di Kineret è stata riferita trombocitopenia, incluse segnalazioni occasionali di trombocitopenia severa (conte piastriniche < 10 x10 9/L). Reazioni allergiche Non comunemente, sono state riportate reazioni allergiche, tra cui reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria, eruzioni cutanee e prurito con Kineret. La maggioranza di queste reazioni è stata esantemi maculo -papulari o eruzioni orticario idi. In uno studio condotto su 43 pazienti seguiti per un massimo di 5 anni, non si son o verificati eventi allergici gravi e nessun evento ha richiesto l'interruzione del trattamento con Kineret. In 15 pazienti con SJIA, seguiti per un massimo di 1,5 anni nell™ambito di uno studio , nessun evento allergico è stato grave e nessun evento ha ri chiesto l™interruzione del trattamento con Kineret. In uno studio condotto su 11 pazienti affetti da malattia di Still (SJIA e AOSD) randomizzati a ricevere
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