by I hET kADER VAn — van PH met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid te diagnosticeren. Uit onderzoek is gebleken dat, indien een echocardiografische afkapwaarde van >40
6 pages
118 KB – 6 Pages
PAGE – 1 ============
Pulmonale hypertensie IN HET KADER VAN IN TERSTITIËLE LONGAANDOENI NGEN DOOR DR. PAUL BRESSER Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met een interstitiële longaandoeningen (ild) blijkt zich in het beloop van hun ziekte pulmonale hyper -tensie (PH) te ontwikkelen. 1-3 Er is lang gedacht dat het optreden van PH bij deze patiëntengroep een secun -dair fenomeen was, namelijk het gevolg van een door alveo -laire hypoxie optredende vasoconstrictie in combinatie met destructie van capillairen door de ˚brose. Voor PH klassieke vaatafwijkingen werden al jaren geleden beschreven in long -biopten van IPF-patiënten. Algemeen was men van mening dat deze afwijkingen klinisch van ondergeschikt belang wa -ren en dat de vaatafwijkingen dan ook alleen optraden in de door ˚brose veranderde longdelen. Op grond van meer re -cent onderzoek (b)lijken de vaatafwijkingen echter een meer speci˚eke entiteit en tevens lijkt de PH een belangrijke eigen bijdrage te hebben aan de morbiditeit en mortaliteit in deze groep patiënten. 4,5 De˜nitie pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie wordt gede˚nieerd op basis van inva -sieve drukmeting. Als de gemiddelde druk in de arteria pul -monalis (mPAP: mean pulmonary artery pressure) meer dan 25 mmHg in rust bedraagt, of meer dan 30 mmHg bij in -spanning is er per de˚nitie sprake van PH. Om goed te kun -nen vaststellen dat er sprake is van PH is een rechter hartka -theterisatie dus absoluut noodzakelijk. Klinisch wordt PH ingedeeld volgens de WHO classi˚catie van Venetie (2004). Pulmonale hypertensie geassocieerd met ild valt, samen met onder andere PH in het kader van COPD, in groep 3; PH geassocieerd met longziekten en/of hypoxaemie. Diagnostiek van pulmonale hypertensieDe symptomen van de aanwezigheid van PH bij ild- patiënten zijn aspeci˚ek, de meeste symptomen kunnen ook bij ild-patiënten zonder PH worden waargenomen. Als ge -volg daarvan zal de PH zich doorgaans pas laat klinisch manifesteren in de vorm van rechter hartfalen. Radiologisch onderzoek en electrocardiogra˚e zijn bij een individuele patiënt van zeer beperkte waarde. Longfunctie onderzoek waarmee inzicht wordt verkregen in de ernst van de functiestoornis lijkt wel van klinisch belang. Patiënten met IPF met een TLCO<40% van de voorspelde waarde en zuur -stofsuppletie bleken een ongeveer 10 keer grotere kans op PH te hebben dan patiënten die niet voldeden aan deze beide cri - teria. 6 De positief voorspellende waarde van de aanwezigheid van beide criteria voor het hebben van PH bedroeg in deze Het vaststellen van de aanwezigheid pulmonale hyperten -sie is bij interstitiële longaandoeningen van groot belang voor het bepalen van de prognose. 16 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 1609-04-2009 09:41:44
PAGE - 2 ============
Paul Bresser is als longarts werkzaam in het AMC te Amsterdam. Hij is coördinator van de zorgprogramma™s ˜oor interstitiële longaandoeningen (ild) en pulmonale hypertensie (PH). Hij is ˜oorzitter van de landelijke (NVALT) ild-werkgroep en lid van de adviesraad van de Belangen˜ereniging Long˚brose- patiënten Nederland. Hij is initiator en medeoprichter van ILD-Holland, een regionaal samenwerkingsverband ter verbe- tering van de zorg ˜oor patiënten met ild (www.ild-holland.nl). Daarnaast is hij (mede)organisator van nationale en inter- nationale (na)scholingsactiviteiten op het gebied van ild. Zijn wetenschappelijke interesse richt zich onder meer op de rol van pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningen. e-mail: [email protected]. groep 87% en de speci˚citeit 94%. Ook in een groep sarcoï -dose patiënten bleek de ernst van de di˛usiestoornis (TLCO<60%) en aˆankelijkheid van zuurstofsuppletie ge -associeerd met de aanwezigheid van PH. 7 Hoewel op zich van voorspellende waarde, zijn deze criteria alleen van toepas - sing op patiënten met meer voortgeschreden ziekte; de crite -ria zijn voor de algemene praktijk te weinig sensitief. Het meeste onderzoek richt zich daarbij op het vaststellen van PH in rust, terwijl de PH met name vroeg in het beloop van de aandoening alleen tijdens inspanning manifest wordt. Met als gevolg dat het dan het inspanningsvermogen van de pati - enten belangrijk kan beperken. Idealiter zou PH in een vroeg stadium van de ziekte worden vastgesteld, ruim voordat het zich uiteindelijk ook in rust manifesteert. De rol van echocardiogra˜e in de diagnos - tiek van pulmonale hypertensie Echocardiogra˚e is de meest gebruikte non-invasieve techniek om PH op te sporen. Bij patiënten met PH is bijna altijd sprake van een insuˇciëntie van de tricuspida -lisklep, de hartklep tussen rechter boezem en kamer. Met behulp van de formule van Bernouilli (4v 2) kan vanuit de stroomsnelheid (v) van het door de klep naar de boezem terugstromende bloed gedurende de systole de druk- gradiënt over de klep worden berekend. Door hier de geschatte druk in de rechter boezem bij op te tellen, kan de systolische PAP (sPAP: systolic pulmonary artery pressure) worden berekend; een sPAP>40 mmHg geldt hierbij als pathologisch verhoogd. Hoewel het een relatief eenvoudige, non-invasieve en reproduceerbare techniek betre˜, kleven er belangrijke bezwaren aan. Het grootste nadeel van echocardiogra˚e bij de bepaling van de sPAP is het feit dat het wel een sen -sitieve, maar absoluut geen speci˚eke techniek is gebleken. Met andere woorden het is een gevoelig instrument om de afwezigheid PH aan te tonen. Voor de algemene praktijk is de techniek echter niet geschikt om de aanwezigheid van PH met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid te diagnosticeren. Uit onderzoek is gebleken dat, indien een echocardiogra˚sche a˘apwaarde van >40 mmHg voor de sPAP wordt aangehouden, bij 50-60% van de patiënten geen sprake is van PH, gemeten met de ‚gouden standaard™, de rechter hartkatheterisatie. 8,9 Bij een a˘ap -waarde van de sPAP>45 mmHg bedroeg de sensitiviteit 85% en de negatief voorspellende waarde (NPV) voor de aanwezigheid van PH 87%. De speci˚citeit en de positief voorspellende waarde (PPV) bleken echter slechts 55% en 52%, respectievelijk. 7 Door gebruik te maken van alleen een echocardiogra˚sch geschatte sPAP>45 mmHg wordt bij de hel˜ van de patiënten dus ten onrechte de aanwezig -heid van PH verondersteld. Logischerwijs stijgen de speci – ˚citeit en PPV, indien een hogere a˘apwaarde voor de 17 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 1709-04-2009 09:41:45
PAGE – 3 ============
usual interstitial pneumonie (UIP; zie ˚guur 2). Naast de voor UIP klassieke afwijkingen, werden ook aan de arteriën opvallende afwijkingen vastgesteld (zie ˚guur 3). De doorgankelijkheid van de arteriën was sterk vermin -derd door een duidelijke celtoename in de tunica intima. De afwijkingen beperkten zich niet tot de door ˚brose veranderde longdelen. Aanvullend echocardiogra˚sch onderzoek toonde aanwijzingen voor pulmonale hyper -tensie. De rechter hartkamer was verwijd (gedilatateerd) en verdikt (hypertro˚sch). De geschatte systolische druk in de arteria pulmonalis bedroeg 65 mmHg. De klinische diagnose idiopathische pulmonale ˚brose (IPF) werd bij deze patiënte gecompliceerd door de aanwezigheid van pulmonale hypertensie. Figuur 2. Longbiopt met een beeld passend bij een usual interstitial pneumonie: gebieden met een behouden architectuur naast gebieden met een sterk verstoorde architectuur; gekenmerkt door ˚brose in verschillende stadia van ontwikkeling. Figuur 3. Sterk vernauwd lumen van meerdere kleine arteriën door intima proliferatie. CasusEen 70-jarige vrouw met een volstrekt blanco (pulmo -nale) voorgeschiedenis wordt verwezen naar onze poli -kliniek voor interstitiële longziekten in verband met verdenking op een idiopathische pulmonale ˚brose (IPF). Een jaar voor de verwijzing had zij bij het tegen een heuvel oplopen voor het eerst last gehad van kortade -migheid. Sindsdien namen de klachten geleidelijk toe en patiënte kreeg ook last van een niet-productieve (prik -kel)hoest. De (tractus) anamnese was verder niet bijdra -gend en leverde geen aanknopingspunten voor een sys – teemziekte of speci˚eke exposities. Patiënte hee˜ naast incidenteel een paracetamol, nooit medicijnen gebruikt. Zij hee˜ nooit gerookt. Bij lichamelijk onderzoek wer -den behoudens klittenbandachtige crepitaties over de basale longvelden, geen afwijkingen gevonden. Labora -torium onderzoek was zonder afwijkingen. Bij aanvul -lend radiologisch onderzoek (hoge resolutie CT scan: HRCT) bleek sprake van een radiologisch niet direct classi˚ceerbaar ˚broserend interstitieel longlijden (zie ˚guur 1). Longfunctie onderzoek toonde een matig ernstige restrictie (totale longcapaciteit en vitale capaci – teit (VC) bleken 70% van de voorspelde waarden te zijn), de di˛usie capaciteit (TLCO) was 30% van de voorspelde waarde. Vervolgens werd een open longbiopt verricht, waarbij een patroon werd gezien passend bij een Figuur 1. Hoge resolutie CT scan. Grof reticulair patroon met verdikte al˜eolaire septa en tractiebronchiëctasieën, waarbij de architectuur van de longen in hoge mate behouden lijkt. START MET VERTROUWEN Bij symptomatische pulmonale arteriële hypertensie (PAH) Meer productinformatie elders in deze uitgave effectief (1)goed verdragen (1)gebruiksvriendelijk (2)REVATIO 3x daags 20 mg REV-02-09 g19 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 1909-04-2009 09:41:47
PAGE – 4 ============
sPAP wordt gebruikt. Dit gaat echter ten koste van de sensitiviteit en de NPV. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van pulmonale hypertensie Er is dan ook dringend behoe˜e aan alternatieve en/of aanvullende parameters om PH in een vroeg stadium van de ziekte op het spoor te kunnen komen. Het plasma eiwit brain natriuretic peptide (BNP) lijkt daarbij van be -perkte waarde. Weliswaar bleek het gehalte BNP verhoogd in een groep IPF-patiënten met PH. Echter de verhoging van BNP lijkt pas laat in het beloop van PH op te treden, als de ziekte PH zich volledig hee˜ ontwikkeld. IPF- patiënten met PH bleken tijdens een submaximale inspan -ning in de 6-minuten looptest (6-MWT) een signi˚cant grotere daling van de saturatie te hebben dan patiënten zonder PH. Ook bleken patiënten met sarcoïdose die tijdens de 6-MWT een daling hadden van de saturatie tot onder de 90% een grotere kans te hebben op het hebben van PH. Op grond van deze voorlopige gegevens is gesug -gereerd dat deze simpele test mogelijk van waarde kan zijn om patiënten met (inspanningsgebonden?) PH vroeg in het verloop van hun ziekte te kunnen opsporen. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen welke combinatie van technieken geschikt is om de diagnose PH met vol -doende zekerheid te stellen. Voorkomen pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningenDe incidentie van PH in IPF en andere vormen van ild is niet bekend. Onderzoek bij ild-patiënten hee˜ zich tot nu toe geconcentreerd op het voorkomen van PH bij patiënten ver -wezen voor longtransplantatie. Meerdere factoren bemoeilij -ken het onderzoek naar PH in ild patiënten. Ten eerste, de ‚gouden standaard™, de rechter hartkatheterisatie is een inva -sief, tijdrovend en duur onderzoek. Dit onderzoek is boven -dien niet geschikt is voor follow-up onderzoek. Ten tweede, non-invasieve technieken (en criteria) om de aan- of afwezigheid van PH betrouwbaar te bepalen ontbreken (zie eerder). Extrapolatie van de gegevens uit de longtrans – plantatiepopulatie kan echter niet zondermeer worden uit -gevoerd. De groep verwezen voor longtransplantatie betre˜ een sterk geselecteerde populatie bestaande uit relatief jonge patiënten in een eindstadium van hun ziekte, maar met weinig co-morbiditeit. In het kader van het onderzoek voorafgaande aan transplan -tatie onderzochten Lettieri en medewerkers 79 patiënten met IPF. 6 Relatief milde PH (mPAP>25 mmHg) was aan -wezig in ruim 30% van de onderzochte patiënten. De mortaliteit op de wachtlijst in de groep met PH was met 60% twee keer zo hoog als in de groep zonder PH. Er bestond daarbij een duidelijke relatie tussen de hoogte van de mPAP en de geobserveerde mortaliteit. Ook na correctie voor de ernst van de restrictie (VC) en de di˛usie – stoornis, was de hoogte van de mPAP een voorspeller voor mortaliteit. De groep met PH had wel een gemiddeld lagere di˛usie capaciteit en de patiënten bleken vaker aˆankelijk van zuurstofsuppletie. De mate van restrictie (VC) verschil -de niet tussen de twee groepen. De observatie van Lettieri is in grote lijnen bevestigd door andere studies in kleinere IPF en/of ild-populaties; uit alle studies komt naar voren dat de aanwezigheid van PH bij IPF sterk geassocieerd is met de ernst van de stoornis in de di˛usiecapaciteit, maar niet met de mate van restrictie. Voorts lijkt gebaseerd op alle gerap -porteerde series van IPF-patiënten aangemeld en gescreend voor transplantatie, de prevalentie in IPF-patiënten, met een meer ernstige longfunctiestoornis, 20-40% te zijn. Pulmonale hypertensie en sarcoïdose Ook bij vele andere vormen van ild kan PH in het verloop van de ziekte optreden. Sarcoïdose neemt hierbij een speci – ale plaats in. 3 Pulmonale hypertensie bij sarcoïdose kan namelijk het gevolg zijn van een breed scala aan uitingen van de ziekte. De PH kan het gevolg zijn van obstructie van de pulmonale circulatie op ieder niveau, van compres – sie van pulmonaal arteriën door vergrote (mediastinale) 20 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 2009-04-2009 09:41:47
PAGE – 5 ============
lymfeklieren, ˚brose (zie ˚guur 4) tot een granulomateuze ontsteking van de kleinste pulmonaalvenen. De prognose van patiënten met PH in het kader van sarcoïdose is zon -dermeer slecht. Hoewel voorzichtige schattingen uitgaan van een prevalentie van PH in sarcoïdose van 5%, lijkt de prevalentie in patiënten verwezen voor transplantatie, met een fieindstadiumfl van hun ziekte, veel hoger. In deze groep bedraagt de gerapporteerde prevalentie meer dan 50%. Ook bij sarcoïdosepatiënten blijken de mate van di˛usie stoornis (DLCO<60% van de voorspelde waarde) en af - hankelijkheid van zuurstofsuppletie van belang voor de prognose en van voorspellende waarde. 7 In tegenstelling tot IPF lijkt echter ook de ernst van de restrictie (VC<60% van de voorspelde waarde) bij sarcoïdosepatiënten een factor van belang. 7Behandeling idiopatische long˜brose In het licht van de pathogenese van de PH bij IPF, zou de ideale therapie zich moeten richten op de drie voor -naamste etiologische factoren, te weten de alveolaire hypoxie, de vasculaire remodeling en de destructie van het long-parenchym (˚brose). Eventueel aanwezige alveolaire hypoxie kan bestreden worden met zuurstofsuppletie. Van zuurstofsuppletie bij patiënten met hypoxie in het kader van COPD, is aangetoond dat het de overleving verbetert. Dat zuurstofsuppletie bij patiënten met IPF ook tot een betere overleving aanleiding gee˜, is evenwel nog niet aan -getoond. Echter mogelijk verbetert het wel de kwaliteit van leven. De laatste jaren is een scala aan nieuwe genees - middelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van PH. Of er voor deze middelen een plaats is bij de behande -ling van PH in het kader van IPF en/of andere ilds zal de komende jaren moeten blijken. Gegeven het feit dat deze middelen aanleiding kunnen geven tot vasodilatatie, be -staat theoretisch het gevaar dat door toename van de door -bloeding van gebieden met een lage ventilatie-perfusie verhouding shunt-achtige fenomenen zullen optreden, waardoor de hypoxaemie zal kunnen toenemen. Van het intraveneus toegediend epoprostenol is een dergelijk e˛ect inderdaad aangetoond. ˙eoretisch zou toediening van dergelijke middelen via inhalatie dan ook grote voordelen hebben. Hoe groot het e˛ect van de andere klassen van geneesmiddelen in de praktijk zal zijn, moet nog blijken. In een recente studie naar het e˛ect van de duale endo- theline-1 antagonist bosentan in patiënten met IPF zonder PH, was van een klinisch relevant negatief e˛ect op de zuurstofsaturatie geen sprake. Inmiddels zijn enkele publicaties verschenen, waarin het e˛ect van de fosfodies - terase-5 remmer sildena˚l is bestudeerd in patiënten met PH in het kader van IPF. In een kleine studie bij IPF patiënten bleek behandeling met sildena˚l gedurende drie maanden te leiden tot een verbetering van de loopafstand in de 6-MWT. Behandeling sarcoïdose De behandeling van PH in het kader van sarcoïdose is mede aˆankelijk van het onderliggend pathologisch sub -straat. 3,7 Aˆankelijk van de oorzaak van de PH dient speci˚eke therapie te worden overwogen. Op grond van Figuur 4. Pulmonalis angiogra˚e van sarcoïdosepatiënt met pulmonale hypertensie als gevolg van stenosen in de centrale pulmonaal arteriën door (mediastinale) ˚brose. 21 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 2109-04-2009 09:41:48
PAGE - 6 ============
vooralsnog niet veel meer dan casuïstische mededelingen lijkt er een mogelijke rol voor de PH speci˚eke geneesmid -delen in een subgroep van de sarcoïdosepatiënten. Zowel van bosentan als sildena˚l is in enkele kleine, ongecontro -leerde en deels retrospectieve studies een gunstig klinisch e˛ect gerapporteerd. 10 Grote voorzichtigheid met het voorschrijven van deze geneesmiddelen in deze populatie is echter aangewezen. Ruime ervaring met de diagnostiek en behandeling van zowel sarcoïdose als pulmonale hyper -tensie is een absolute voorwaarde. De toekomst zal moeten uitwijzen of PH speci˚eke behan -deling bij ild-patiënten van werkelijk waarde zal zijn en of door behandeling van de PH het inspanningsvermogen, de kwaliteit van leven en de levensverwachting van de patiën -ten zal toenemen. Voor de praktijk Bij patiënten met een interstitiële longaandoening kan in het verloop van de ziekte pulmonale hypertensie op -treden. 1-7 Indien aanwezig, bepaalt de PH in hoge mate de prognose van de patiënt. Op grond van de beschik -bare literatuur kan in algemene zin worden gesteld dat met name bij patiënten met een ernstig verlaagde di˛u -sie capaciteit, hypoxaemie en/of desaturatie tijdens de 6-MWT aan de aanwezigheid van PH moet worden ge -dacht. Voorts dient bij iedere patiënt met een onver -klaarde inspanningsbeperking, niet in relatie tot de ernst van de longfunctiestoornis, de mogelijkheid van PH te worden overwogen. Met behulp van echocardiogra˚e kan het vermoeden op PH verder worden onderbouwd. Gezien de geringe speci˚citeit van de techniek, dient echter bij alle patiënten met echocardiogra˚sche ver -denking op PH nader (invasief) onderzoek plaats te vinden. Gezien het complexe karakter van PH, ook in het kader van een ild, is centrumzorg voor deze patiën -ten geïndiceerd. Referenties 1. Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Eur Respir J 2008; 31: 1357-67. 2. Polomis D, et al. Pulmonary hypertension in intersti - tial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: 462- 69. 3. Diaz-Guzman E, et al. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: 549- 63. 4. Nathan et al. Idiopathic pulmonary ˚brosis and pulmonary hypertension: connecting the dots. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 875-80. 5. Patel et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pul -monary ˚brosis. Chest 2007; 132: 998-1006. 6. Lettieri et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmo -nary ˚brosis. Chest 2006; 129: 746-52. 7. Bourbonnais et al. Clinical predictors of pulmonary hypertension in sarcoidosis. Eur Respir J 2008; 32: 296-302.8. Arcasoy et al. Echocardiographic assessment of pul -monary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 735- 40.9. Nathan et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hyper -tension in idiopathic pulmonary ˚brosis. Respir Med 2008; 102:1305-10.10. Milman N, et al. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic e˛ect of sildena -˚l? J Heart Lung Transplant 2008; 27: 329-34. 22 351468_NM1_ildCAREaprilmei09.indd 2209-04-2009 09:41:48
118 KB – 6 Pages