by E Pérez–López — Estudio de uniformidad de contenido en tabletas de acetaminofén de 500 mg en nueve marcas de consumo en Costa Rica. Esteban Pérez – López y Alfonso Rojas –
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 13 Revista Electrónica de las Sedes Regionales de la Universidad de Costa Rica Estudio de uniformidad de contenido en tabletas de acetaminofén de 500 mg en nueve marcas de consumo en Costa Rica Esteban Pérez López y Alfonso Rojas Hernández InterSedes, N° 38. Vol 18 . Julio – diciembre (2017). ISSN 2215 – 2458 URL: https://revistas.ucr.ac.cr/index.php/intersedes DOI https://dx.doi.org/10.15517/isucr.v18i38 InterSedes Revista Electrónica de las Sedes Regionales, Universidad de Costa Rica, América Central. Correo electrónico: intersedes@gmail.com Dr. Edgar Solano Muñoz, Director. Teléfono: (506) 2511 0654. Correo ele ctrónico: edgar.solano@ucr.ac.cr Editor Técnico: Bach. David Chavarría. Correo – electrónico: chavarriagd@gmail.com Montaje de texto: Licda. Margarita Alfaro Bustos . Correo electrónico: margarita.alfarobustos@gmail.com
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 14 Consejo Editorial Revista InterSedes Dr. Edgar Solano Muñoz . Director. Sede Guanacaste. Universidad de Costa Rica M.L Mainor González Calvo . Sede Guanacaste. Universidad de Costa Rica M.L Neldys Ramírez Vásq uez. Sede Guanacaste. Universidad de Costa Rica Dr. Pedro Rafael Valencia Quintana . Universidad Autónoma de Tlaxcala. Facultad de Agrobiología. México. M en C.A. Juana Sánchez Alarcón. Universidad Autónoma de Tlaxcala. Facultad de Agrobiolo gía. México. Mag. Marcelo Pérez Sánchez , Universidad de la Repú blica de Uruguay. Uruguay Maria T. Redmon. Modern Languages & Literatures, Spanish. University of Central Florida. Dr. Mario Alberto Nájera Espinoza. Universidad de Guadalajara. México. Ing. Alex Roberto Cabrera Carpio, Mgtr. Universidad Nacional de Loja – Ecuador. Dr. Leonel Ruiz Miyares . Centro de Lingüística Aplicada (CLA) . Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente , Santiago de Cuba. Cuba . Magíster Bibiana Luz Clara. Profesora e Investigadora de la Universidad FASTA, Mar del Plata. Argentina. Carlos José Salgado. Profesor del área de mercadeo. Universidad de La Sabana. Colombia. Daniel Hiernaux – Nicolas. Universidad Autónoma de Querétaro. Facultad de Ciencias Políticas y Sociales. México. Rodolfo Solano Gómez. Instituto Politécnico Nacional – IPN – Centro Interdisciplinario de Investigación para el Desarrollo Integral Regional Unid ad Oaxaca, México. José Miguel Guzmán Palomino. Universidad de Almería, España. Dr. José Luis Gómez Olivares . Departamento de Ciencias de la Salud . Universidad A utónoma Metropolitana – Iztapalapa. México. Revista Electrónica de las Sedes Regionales de la Universidad de Costa Rica, todos los derechos reservados. Intersedes por intersedes.ucr.ac.cr/ojs está bajo una licencia de Creative Com mons Reconocimiento – NoComercial – SinObraDerivada 3.0 Costa Rica License .
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 15 Estudio de uniformidad de contenido en tabletas de acetaminofén de 500 mg en nueve marcas de consumo en Costa Rica Study of content uniformity in tablets of acetaminophen 500 mg in nine consumer brands in Costa Rica E STEBAN P ÉREZ L ÓPE Z 1 A LFONSO R OJAS H ERNÁNDE Z 2 Recibido: 12.05.17 Aprobado: 10.02.18 DOI: https://doi.org/10.15517/isucr.v18i38.32666 Resumen En este artículo se detallan los resultados del estudio comparativo realizado a nueve marcas de comprimidos de acetaminofén de 500 mg que se comercializan en Costa Rica, durante los años 2015 y 2016. El estudio formó parte del proyecto de investigación 540 – B5 – 028 inscrito en la Universidad de Costa Rica, y el mismo consistió en el análisis cuantitativo de la uniformidad de contenido de acetaminofén en diez dosis ensayadas para cada producto de manera independiente, utilizando comprimidos de un mismo lote en las pruebas ejecutadas en los dos años a cada marca, antes del vencimiento del producto; realizando la cuantificación por espectrofotometría ultravioleta. Todas las marcas analizadas arrojaron datos favorables con respecto a las especificaciones estableci das según USP 38 para la prueba de uniformidad de contenido, resultando en un AV no mayor a 15 para cada marca analizada en ambos años. Sin embargo, estadísticamente se demuestra que hay diferencia significativa para lo obtenido en el contenido de principi o activo en 2015 con respecto al 2016, para seis de las marcas consideradas; y solo tres de las marcas presentaron resultados homogéneos entre ambos años. Además el análisis Anova evidencia afectación en los resultados por los factores: marca, año y su int eracción. Palabras Clave: acetaminofén; paracetamol; tabletas; comprimido; uniformidad de contenido; control de calidad. Abstract This article presents the results of the comparative study of nine brands of acetaminophen tablets 500 mg marketed detailed in Costa Rica, during the years 2015 and 2016. The study was part of the research project 540 – B5 – 028 enrolled in the University of C osta Rica, and it consisted of the quantitative analysis of content uniformity of acetaminophen in ten doses tested for each product independently, using tablets of the same batch tests in the two years to each brand, before the 1 Costarricense . Máster en Sistemas Modernos de Manufactura y Bach. en Laboratorista Químico. Docente e Investigador UCR – Recinto Grecia. Email: esteban.perezlopez@ucr.ac.cr 2 Costarricense . Bach. en Laboratorista Químico. Laboratorista Químico en Dos Pinos . Email: ponchorh@hotma il.com
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 16 expiration of the product; performing quantitation by ultraviolet spectrophotometry. All brands analyzed yielded favorable data regarding the specifications established according to USP 38 for the test for uniformity of content, resulting in an AV no more than 15 for each brand test ed in both years. However, statistically it demonstrated that no significant difference for that obtained in the active substance content in 2015 with respect to 2016, six marks considered; and only three brands showed consistent results between the two ye ars. In addition, the analysis shows involvement Anova results by factors make, year and their interaction. Keywords: acetaminophen, paracetamol, tablets, tablet, content uniformity, quality control. Introducción En la actualidad se hace obligatorio que se investigue sobre la calidad de los medicamentos de uso masivo, así como en aquellos que por sus características específicas pueden causar efectos adversos muy marcados en el ser humano. Sáenz & Laclé (1999) mencionan que el paracetamol o acetaminofén e s un medicamento de alto consumo en Costa Rica. Esto despierta gran interés para estudios de calidad a nivel de laboratorio físico químico, en el que se apliquen pruebas que no sean las de rutina según la monografía individual establecida en las farmacopea s oficiales, ya que dichas pruebas son abligatorias para que el producto pueda salir al mercado y llegue al consumidor meta. Según Mancipe, Fernández & Fernández (2010) el acetaminofén es uno de los analgésicos de más amplio uso en el mundo. Su buen perfil de seguridad, eficacia y el hecho de ser un medicamento de venta libre, hacen que la formulación y la utilización de este fármaco sea muy común, tanto en la población adulta como en la pediátrica. Los cuadros de intoxicación por acetaminofén son causa fre cuente de consulta en los servicios de urgencias; por tal razón, los médicos de estas áreas deben tener un claro conocimiento sobre la fisiopatología, cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento. Es importante indicar que las pruebas de control de calidad i ncluidas en la farmacopea, y en general las descritas en los registros, se plantean de manera que se puedan emplear para una muestra reducida, como por ejemplo uno o unos pocos envases de una especialidad farmacéutica, en el caso de productos terminados, o una pequeña porción de materia prima (Hernández, Moreno, Zaragoza & Porras, 2010). Con este estudio se siguió como meta, el evidenciar las condiciones de variabilidad u homogeneidad de las distintas marcas de tabletas de acetaminofén de 500 mg que se cons umen en Costa Rica, con el fin de informar sobre resultados comparativos de una prueba que no se realiza como control de calidad de rutina de la forma farmacéutica y dosis indicada para el paracetamol, por un período de dos años en el que se reflejara asim ismo los posibles cambios en los resultados obtenidos entre un año y otro, sometiendo a prueba tabletas de un mismo lote para cada marca, sin haber llegado a su vencimiento.
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 17 Fundamento teórico Todo medicamento debe ser controlado en cuanto a su calidad en la producción, con el fin de esto el paciente debe seguir las instrucciones estrictas que se establecen para el adecuado consumo de cualquier medic amento, según las indicaciones de las autoridades sanitarias y profesionales en salud. Los principios activos que se utilizan en los medicamentos presentan una gran variedad de actividades farmacológicas y propiedades toxicológicas e indiscutiblemente, la tableta comprimida es una de las formas de dosificación de fármacos más populares hoy en día; casi la mitad de todas las medicinas recetadas se ofrecen en forma de tabletas (Bravo, 2014). El paracetamol o acetaminofén, se cualifica como un metabolito anal gésico que encierra efectos analgésicos y antipiréticos, su acción antinflamatoria es débil sin embargo es efectiva para aliviar algunos efectos adversos, asimismo se absorbe en el organismo (tracto digestivo) en un corto tiempo, su pico máximo de absorció n se alcanza en aproximadamente una o dos horas de su administración (Castro, 2016). Las dosis terapéuticas o repetidas de paracetamol no tienen efecto sobre los aparatos cardiovascular y respiratorio, no irrita el estómago, no causa erosión ni hemorragia, que a veces se observa después de la administración de salicilato y no genera los efectos colaterales de la aspirina (Mancipe et al. 2010). Esta sustancia actúa por medio de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), responsable de la producción de prostaglandinas, estas últimas son sustancias importantes en el proceso de la inflamación y generan manifestaciones clínicas; de ésta manera el dolor provocado por algún factor fisiológico es controlado y al mismo tiempo se disminuyen los efectos nocivos (Castro, 2016). Según Castro (2016), la dosis tóxica de la acetaminofén se basa en los niveles basales de glutatión en cada individuo, así como de otros factores como la ingestión crónica del alcohol, uso de fármacos relacionados con anticonvulsivos, la m ala nutrición, la genética y la edad, por ejemplo, los ancianos y niños están más expuestos a la intoxicación por sobredosis de éste fármaco. Sin embargo se dice que la dosis tóxica del paracetamol es 100 – 150 mg/kg, aunque para los niños menores de 8 años, en los cuales el metabolismo hepático del paracetamol parece ser diferente al de los niños mayores y adultos, es posible que la toxicidad se dé en ingestas inferiores a 200 mg/kg (Roldán & López, 2012). Los efectos adversos que se pueden presentar po r el tratamiento con acetaminofén, son: náuseas, vómito y dolor abdominal, dificultad o dolor al orinar, disminución del volumen urinario, erupción cutánea, neutropenia, pancitopenia o leucopenia, cansancio, ictericia, necrosis del hígado, necrosis tubulor enal e hipoglucemia (Mendoza, 2008).
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 18 Calidad en acetaminofén La calidad de un medicamento se puede definir como el conjunto de propiedades físicas, químicas y biológicas que un medicamento debe poseer y mantener a través del tiempo para lograr su objetivo elemental, y ejercer una acción terapéutica (Consuegra & Torr es, 2014). Según Consuegra & Torres (2014) con respecto a la calidad de un medicamento es necesario evaluar qué factores la modifican o disminuyen; por ejemplo, tenemos como la temperatura puede afectar la estabilidad de un fármaco, promoviendo reacciones de degradación prematuras, que pueden abarcar desde cambios de pH, hasta interacciones entre las moléculas del fármaco y, posiblemente resultando en un aumento o disminución de su actividad terapéutica. En ese sentido, la temperatura es una variable intrí nseca de las condiciones de almacenamiento que influye la estabilidad de un fármaco, y por consiguiente su calidad. En el caso puntual de la prueba de uniformidad de contenido en medicamentos sólidos orales como las cápsulas y las tabletas (comprimidos), esta prueba se refiere al examen para determinar la variabilidad en la cantidad del principio activo presente en unidades que sirven de muestra de un determinado lote (Duran, 2011). La uniformidad de contenido, aunque se puede aplicar en todas las formas f armacéuticas sólidas orales, se aplica obligatoriamente a medicamentos en los que el contenido de principio activo es menor a 25 mg, o en aquellos casos en los que la cantidad de principio activo representa menos del 25% del tamaño total de la dosis en cua nto a su peso (USP 38, 2015). Lo novedoso de este estudio en acetaminofén 500 mg/tab. aparte del carácter comparativo entre marcas, y el año de análisis, radica en aplicar una prueba más estricta, que la real exigida para medir la variabilidad en tabletas de dosis tan altas, como lo es la uniformidad de dosis unitaria por variación de peso, en la que se mide la variabilidad con el peso por tableta, medido en balanza analítica con exactitud de 0,1 mg y este peso se relaciona con el porcentaje de lo etiquetad o obtenido para la prueba del ensayo. Según USP 38 (2015) la prueba de uniformidad de contenido consiste en analizar diez dosis individuales del fármaco y determinar el porcentaje de principio activo presente en cada dosis ensayada, para lo cual la especi ficación establece que el valor de aceptación (AV) calculado no debe ser mayor a L1 = 15, donde L1 hace referencia a la primera etapa del análisis donde se aplica el criterio de cumplimiento con diez dosis ensayadas. Si las primeras diez dosis no cumplen con el criterio de aceptación, se ensayan veinte dosis más y al final se procede con la estimación del valor de aceptación según se indica en el capítulo general 905 de la USP 38, en donde para el total de las treinta dosis analizadas el valor de aceptació n (AV) calculado no debe ser mayor a L2 = 25 . Según la literatura consultada, estudios de uniformidad de contenido como el detallado en este artículo no son muy comunes, pero existen estudios de calidad en paracetamol como el indicado
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 20 Ávalos (2016), realizó un estudio de estabilidad a largo plazo (12 meses, 30°C) para tabletas de acetaminofén de 500 mg, dicho estudio evidenció el cumplimiento de características físicoquímicas especificadas para el producto analizado, luego de aplicar las pruebas establecidas en la monografía individual que establece la USP. Por último, en investigaciones para evaluar el efecto terapéutico, Santaella & Rodríguez (2005) realizaron un estudio para conocer la eficacia de los medicamentos paracetamol e ibuprofeno, para el manejo del d olor posoperatorio en pediatría; y obtuvieron como resultados que ambos medicamentos proporcionan un tiempo de analgesia similar, para cirugía ambulatoria pediátrica, siendo recomendable en estos procedimientos, además observaron que el dolor se presentó m ás súbito con paracetamol al término de su efecto que con Ibuprofeno. Metodología En la ejecución de la investigación se procedió al muestreo a inicios del 2015 de las nueve marcas de acetaminofén (500 mg/tab) a ser consideradas en el estudio (PME, LA SANTE, TYLENOL, CALOX PANADOL, MK, DENK, GENFAR y las de la CCSS que son de origen Chino), adquiriendo al menos 50 tabletas (de un mismo lote) del producto para cada marca, en farmacias de la zona de occidente de Costa Rica, específicamente en los cantones de Grecia, Sarchí, Naranjo, Palmares y San Ramón. Para la prueba aplicada a las tabletas tanto en el año 2015 como en el 2016, se diseñó, validó e implementó un método espectrofotométrico derivado de diferentes opciones consultadas en farmacopeas, con el fin de realizarlo bajo las condiciones más favorables para el medicamento y las buenas prácticas de laboratorio. Las pruebas se realizaron en su totalidad en el Laboratorio de Química del Recinto de Grecia de la UCR, Sede de Occidente. Los detalles especí método para la determinación de acetaminofén en tabletas de 500 mg por espectrofotometría Vol. 17. núm. 35. (2016). Específicamente el método analítico utilizado es por espectroscopia ultravioleta a una longitud de onda de trabajo de 242 nm, empleando como disolvente ácido clorhídrico a una concentración de 0,1 M (Pérez & Rojas, 2016). De igual ma nera, para los pormenores en cuanto a criterios de aceptación y generalidades de la prueba específica de uniformidad de dosis unitaria por la modalidad de uniformidad de contenid o, se empleó lo estipulado en el capítulo general 905 de la Farmacopea Oficial de los Estados Unidos (USP 38, 2015). Asimismo, en el análisis de datos se aplicaron criterios estadísticos según Montgomery (2001), como pruebas de hipótesis de comparación entre dos medias con varianzas conocidas o iguales, con el fin de determinar si e stadísticamente hay diferencias en los resultados
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 21 obtenidos para cada marca según el año. También se realizó el análisis de varianza de dos factores con varias muestras por grupo (ANOVA), con el fin de determinar si hay afectación por los factores involucr ados, como lo son: la marca analizada, el año de análisis, además de la interacción de ambos factores. Resultados y discusión Una vez concluida la etapa de análisis para las pruebas de uniformidad de contenido de las tabletas de acetaminofén en los dos a ños considerados para el estudio (2015 y 2016), se completaron los resultados que se resumen en el cuadro 1. En este se puede observar el valor de porcentaje de lo etiquetado promedio, los respectivos desvíos estándar del porcentaje de lo etiquetado obtenido en cada caso, y el valor de aceptación AV derivado para la prueba de uniformidad de contenido ensayada para cada mar ca y cada año comprendido. Cuadro 1. Resultados de la prueba de uniformidad de contenido según marca y año de análisis. En el total de datos obtenidos de los porcentajes de lo etiquetado individuales por tableta, se pudieron observar datos oscilando entre 92 y 107% (460 y 535 mg) de lo etiquetado en las diferentes marcas para el año 2015; mientras que en el año 2016 el comportamiento fue entre 86 y 106% (430 y 530 mg), significando esto en promedios que oscilan entre 96 y 107% en ambos años según lo o bservado en el cuadro anterior. Por su parte en cuanto a desviaciones estándar de la media, se obtuvieron valores entre 0.75 y 2.76 en el año 2015 y entre 0.90 y 3.62 en el 2016, lo que puede evidenciar una mayor variabilidad en algunas muestras de un año a otro. Asimismo, en cuanto al valor de AV (valor de aceptación) estimado según capítulo general 905 de la USP 38, el cual no debe ser mayor a 15. Como se muestra en la figura 1, se obtuvieron valores entre 2.3 y 7.4 en el año 2015 y entre 2.2 y 10.9 en el 2016, lo que significa el cumplimiento
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 22 a cabalidad de las pruebas en ambos años para todas las marcas, pero también permite ver mayores cambios en algunas muestras de un año a otro , como lo fue específicamente en las marcas PME, MK y C alox. Dichos cambios fueron en desviación estándar, en el porcentaje promedio de lo etiquetado o en ambos, lo cual repercute directamente en el valor de AV. En cuanto al mismo criterio (AV) fue posible observar una disminución en el resultado del segundo año con respecto al primero para las marcas: La Sante, Tylenol, Panadol y las de la CCSS, lo que se explica por una disminución en el contenido promedio de acetaminofén por tableta (expresado en porcent aje), disminución en la desviación estándar, o en ambos. Las restantes marcas mantuvieron muy estable el valor de AV obtenido entre ambos años. Figura 1. Valor de aceptación (AV) obtenido para las diferentes marcas de acetaminofén en el año 2015 V rs el añ o 2016 Al comparar los resultados obtenidos de AV con los respectivos valores de desviación estándar de la media para cada marca estudiada, tal y como se ilustra en la figura 2 (A y B), podemos establecer que aunque el criterio de aceptación AV involucra en su cálculo la desviación estándar obtenida para la prueba de uniformidad de contenido, ambos valores no presentan un comportamiento homogéneo entre sí, lo cual se explica por las dife rencias obtenidas en el resultado promedio del porcentaje de lo etiquetado en un año con respecto al otro, ya que este último es considerado en la estimación del AV. De manera más clara, el AV aunque involucra la variabilidad obtenida no necesariamente es proporcional a la desviación estándar, debido a que al considerar el porcentaje de lo etiquetado promedio para la prueba en el cálculo, entre este más se aleje por debajo del 98.5% o más se aleje por encima del 101.5% (USP 38, 2015), el AV va tender a la a lza. Un ejemplo muy claro de esto es lo presentado en la marca Tylenol en el 2015, que con una desviación estándar muy baja (ver figura 2A)
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InterSedes, N° 38. Vol 18 (2017). ISSN 2215 – 2458 23 su valor AV fue de los más altos en ese año a pesar de la homogeneidad de los resultados; esto explicado por su 106. 3% de lo etiquetado promedio (ver cuadro 1). Figura 2. Comparación del AV y la desviación estándar (DS), obtenidos para las diferentes marcas de acetaminofén en el año 2015 (A) y en el 2016 (B) Al realizar el análisis estadístico de la prueba de uniformidad de contenido, específicamente con los datos obtenidos para el porcentaje de lo etiquetado de un año con respecto al otro según marca contemplada. Se planteó la hipótesis nula ( Ho ) de que: el promedio del porcentaje de lo etiquetado de cada marc a (por separado) en el 2015 es igual al mismo parámetro obtenido en el 2016, versus la hipótesis alternativa ( Ha ) de que: el promedio del porcentaje de lo etiquetado de cada marca (por separado) en el 2015 es diferente al mismo parámetro obtenido en el 201 6. Se obtuvieron los resultados que se muestran en el cuadro 2; en este se observa como seis de las marcas contempladas difieren en lo obtenido en un año con respecto al otro y solo tres de las marcas (MK, La Sante, Denk) presentaron un comportamiento simi lar del 2015 al 2016 en cuanto al porcentaje de lo etiquetado promedio para la prueba de uniformidad.
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